Идентифицирован ключевой ген бокового амиотрофического склероза

Последнее обновление Май 9, 2022

МАДРИД. В мозгу пациентов с БАС есть явный признак, которым отмечены почти все случаи: скопления токсичных белков.

Теперь исследователи из Медицинской школы Стэнфордского университета (США) определили ключевой ген, стоящий за формированием этих групп, повреждающих нейроны, и показали, как подавление функции гена замедляет производство вредный белок.

Мы знаем, что эти богатые белком агрегаты являются явным признаком БАС, – объясняет профессор генетики Аарон Гитлер в статье в журнале Nature Neuroscience.

Но это открытие позволяет нам глубже взглянуть на то, как создаются эти агрегаты, и на то, как мы можем препятствовать этому процессу ». Ген, RPS25, кодирует часть клеточного механизма, необходимого для создания белкового вещества, которое накапливается в некоторых формы БАС и повреждает здоровые нейроны.

Когда активность гена была остановлена в лабораторных экспериментах с дрожжами в нейронах, полученных от пациентов с БАС и у плодовых мушек, Гитлер и ее команда обнаружили, что уровни летального белка упали на 50 процентов по всем параметрам.

Команда также проверила функцию RPS25 на модельных человеческих клетках болезни Хантингтона и спиноцеребеллярной атаксии, двух других нейродегенеративных заболеваний, которые имеют характеристики белковых агрегатов, аналогичные БАС, объясняет Сидзука Ямада, аспирант лаборатории Гитлера.

Кроме того, подавление гена помогло снизить уровень вредного белка. Ямада признает, что это все еще предварительная стадия, но заклинивание гена RPS25 кажется многообещающей целью для уменьшения деструктивных белков, наблюдаемых при БАС, и даже для увеличения продолжительности его жизни, как видно на модели БАС плодовой мушки с низкий уровень активности генов.

БАС, также известный как болезнь Лу Герига, представляет собой заболевание, при котором разрушаются двигательные нейроны, которые имеют решающее значение для всех физических задач, от расчесывания волос до дыхания. Основная причина каждого случая не всегда одинакова; Есть ряд генетических факторов, которые играют роль в возникновении БАС.

Однако часто виноват ген, так как ошибочно повторяющаяся цепь ДНК.

Именно эти повторы ДНК превращаются во вредные белки, которые накапливаются в головном мозге. По мере накопления белков они взаимодействуют со здоровыми нейронами, блокируя способность клеток нормально функционировать. Помимо токсических свойств, белковые кластеры примечательны тем, что они не созданы, как другие белки, обнаруженные в организме, отмечает Ямада.

Эти повторы вообще не должны превращаться в белок. Они происходят из ДНК, которая не должна ничего кодировать, но каким-то образом белки все равно появляются », – объясняет он.

Во время образования белков с течением времени рибосома, своего рода молекулярная машина, которая находится в клетке, обрабатывает РНК-мессенджер, которая содержит генетический код, основанный на ДНК, и превращает его в сырье для белка.

Этот процесс называется трансляцией и запускается кодом в мРНК, который показывает рибосоме, с чего начать трансляцию. Повторы ДНК, связанные с БАС, не имеют этого стартового кода, в отличие от нормальной мРНК. «Обычный перевод не работает с повторами», – сказал Ямада. «Но оказывается, что есть молекулярное решение: нетрадиционный процесс перевода, называемый трансляцией не-AUG, связанной с повторами, или трансляцией RAN, которая преобразует повторы ALS в тела. деструктивных белков ».

Точный механизм трансляции RAN и его роль в биологии человека неясны, но ученые знают, что он зависит от рибосом. Чтобы лучше понять процесс, Гитлер и Ямада обратились к дрожжам, простому организму, в котором все еще есть основные белки и пути развития человеческих клеток.

Один за другим исследователи снижали функцию отдельных генов дрожжей и отслеживали функцию RAN гриба. При представлении несколько генов влияли на функцию RAN, но один, в частности, RPS25, выделялся. С отключенным геном выработка токсичного белка снизилась на 50 процентов.

Исследователи также увидели 50-процентное снижение токсичного белка, когда они проверили, как нейроны, полученные от пациентов с БАС, не имеют RPS25. «Мы были очень взволнованы, увидев снижение передачи белка в клетки человека», – вспоминает Ямада.

Всегда здорово, когда биология дрожжей может напрямую влиять на биологию человека ». Поскольку эти клетки происходят от пациентов с БАС, исследование предложило надежное понимание того, как нейроны людей с БАС будут реагировать на более высоких уровнях. низкий RPS25 выделяется.

С помощью геномного анализа мы смогли увидеть, что повторы, связанные с БАС, все еще присутствовали; последовательность не изменилась », – добавляет он. Изменялся выход рибосом; повторы не превращались в токсичные белки с той же частотой ».

Отключение части механизма производства белка в клетке может показаться рискованным, но оказывается, что ген RPS25 не нарушает нормальное производство белка.

Однако исследователи также показали, что неактивный ген RPS25 влияет не только на повторы БАС; дисфункциональный ген также задерживал ошибочную продукцию белка в клеточных моделях болезни Хантингтона и спиноцеребеллярной атаксии.

Наконец, исследователи обратились к моделям БАС у плодовых мух, чтобы изучить, как обедненный RPS25 влияет на насекомых в целом. Они увидели не только аналогичное снижение уровня токсичного белка, но и более длительную продолжительность жизни у мух, у которых отсутствовал полностью функциональный RPS25.

Мухи, несущие мутацию БАС и активный ген RPS25, умирали в среднем на 29 день, тогда как мухи с мутацией БАС и наименьшим количеством RPS25 жили в среднем 38 дней. В среднем здоровая плодовая муха живет около 50 дней.

Ямада признает, что полученные данные интригуют, но прежде чем ученые смогут начать искать RPS25 в качестве мишени для наркотиков, команде необходимо предпринять дополнительные шаги. Таким образом, в настоящее время они исследуют, как более сложная модель животного, такая как мышь, будет подходить без RPS25. «У плодовых мушек мы манипулируем геном; мы не удаляем его полностью», – говорит Ямада.

Сможет ли животное выжить без гена полностью – важная часть нашего следующего шага ». Кроме того, они продолжают искать более четкую картину трансляции RAN у людей в целом.« Происходит ли это только в нейрогенеративных условиях? Или это более широкая роль у здоровых людей? они задаются вопросом. Мы до сих пор не знаем ответа на эти вопросы, и очень важно выяснить его, прежде чем использовать RPS25 в качестве терапевтической цели ».

—

Excelsior / ЕВРОПА ПРЕСС

Источник записи: https://www.globalmedia.mx